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疫苗史上重大技术飞跃,实际应用不只是新冠肺炎!


2022年01月17日  浏览(4580)人
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近期,奥密克戎(Omicron)让世界各国都人心惶惶。


据科技日报报道,去年底,美国哥伦比亚研究人员与中国香港大学科学家合作,他们将疫苗接种产生的抗体与活病毒和实验室构建的模拟奥密克戎假病毒相结合,测试了抗体中和奥密克戎的能力。


从结果看,现有疫苗和抗体对奥密克戎效果不容乐观:莫德纳、辉瑞-生物科技、阿斯利康和强生四种疫苗的完全接种者的抗体,中和奥密克戎变异株的效果明显比其中和祖先病毒的效果差。不过研究人员仍建议人们接种一次加强针,因为接种者依然会因免疫力的提高而受益,它仍然是我们对抗疫情的有力武器。


在测试中,前两者都为mRNA疫苗,这种疫苗从诞生起,就得到了全世界的关注。


其实新冠肺炎之外,mRNA疫苗技术还能用于一些目前尚无有效疫苗,或现有疫苗不理想的疾病疫苗研发。比如艾滋病,采用mRNA技术的艾滋病疫苗临床试验已于2021年8月启动,结果有望在2023年出炉。


我国也一直关注mRNA疫苗技术的发展,一些国内企业积极引进海外产品、技术同时,也在尝试“两条腿走路”,进行自主研究和开发的探索。


不禁令人好奇,这个技术究竟有何出类拔萃之处呢?


文丨Klaith 新药临床开发工作者、前神经内科医生

编辑丨王乙雯 瞭望智库

本文为瞭望智库原创文章,如需转载请在文前注明来源瞭望智库(zhczyj)及作者信息,否则将严格追究法律责任。


1980 年,世界卫生组织(WHO)向全球宣布,肆虐全球数千年的严重传染病天花被彻底根除,而这归功于医学界的伟大发明:疫苗。


作为预防疾病的重要手段,疫苗已得到广泛应用。尤其新冠肺炎疫情暴发以来,疫苗接种始终处于世界各地疫情管控政策的关键位置,再次彰显其在公共卫生领域的重要性。


1月19日,巴西亚马孙州塔巴廷加市,医护人员为一名原住民接种中国新冠疫苗。图|新华社


我国是全球首批自主开发新冠疫苗成功的国家,除了用于国内疫情防控,我们的国产疫苗还漂洋过海支持了其他国家、地区的抗疫工作。我国最早问世的两款新冠疫苗均为灭活疫苗,这是一种历史悠久、发展成熟的技术:通过物理或化学手段杀灭致病微生物,再将杀灭微生物的全部或部分内容制成疫苗。

 

然而本次疫情中,另一项新兴疫苗技术才是全世界瞩目的焦点——mRNA(信使核糖核酸)疫苗,堪称疫苗史上的重大技术飞跃新冠mRNA疫苗不仅在试验、实用阶段展现出振奋人心的效果,更成就了一批BioNTech、Moderna这样的新锐生物技术企业,撼动了传统的世界疫苗产业。

 

全球知名科技媒体《麻省理工学院技术评论》(MIT Technology Review)2021 年发布的年度十大突破性技术名单中,mRNA疫苗榜上有名。尽管新冠肺炎疫情前,mRNA疫苗从未实际应用,但其理论优越性使人们相信,这一技术有望变革医疗格局。

 

我国也高度重视mRNA疫苗发展动向,已经积极组织资源投入mRNA疫苗研究开发工作,争取尽快将这项潜力巨大的新技术本土化。

 

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一鸣惊人




信使核糖核酸(mRNA)最早发现于上世纪60年代,是脱氧核糖核酸(DNA)生产蛋白质的中间产物。人类的遗传信息以DNA形式存储,以其为模板生产各类蛋白质,才能进行维护身体、输送物质、新陈代谢、调节功能等生理活动。细胞会以DNA为模板先生成mRNA,接着再根据mRNA合成对应的蛋白质,完成从DNA到蛋白质的整个流程。


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2020年1月29日,上海,工作人员在研究新型冠状病毒mRNA疫苗。图|新华社

 

根据 mRNA 的作用,科研人员大胆设想:如果将特定mRNA分子注射入人体,细胞摄取后,是否能够在体内产生对应蛋白质呢?如果这种蛋白质与灭活疫苗成分一样,可以引起对目标致病微生物具有防护作用的免疫反应,是否能够实现疫苗功能呢?

 

上世纪80、90年代,这个念头被证实并非空想。1987年,科研人员将脂肪包裹的mRNA分子注射入分离到体外的人体细胞,确实能够生产蛋白质。1990 年,科研人员又将mRNA分子注射入动物体内,检验到活体动物产生的相应蛋白质;两年之后进一步证实,这样生成的蛋白质同样能够发挥生理作用。至此,mRNA疫苗概念得到验证。

 

然而,与绝大多数科学技术相同,mRNA疫苗技术的研究、应用之路并不平坦,最初即面临了严重难题:从体外注射的mRNA分子稳定性差,在体内几分钟便彻底分解,根本无法通过它们产生足够蛋白质;同时还会引发人体剧烈免疫反应,直接威胁健康。


因此,mRNA疫苗一直未被大众熟知,只能在实验室里默默发展。过去十余年间,随着一系列生物技术日趋成熟,mRNA疫苗的技术难点被逐一解决,一部分比较成熟的产品进入临床研究阶段。

 

2020年初,新冠肺炎疫情席卷全球,科研人员突然意识到这是mRNA疫苗应用的绝佳场景。凭借技术的独特优势,科研人员获知新冠病毒基因信息后不到 48小时就完成了疫苗设计,不到6周就生产出了动物实验所需的疫苗成品。

 

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优势在哪?




新冠mRNA疫苗从临床试验起就备受瞩目,不仅是生逢其时,更因为技术本身极具潜力,或许能够补足现有疫苗短板,甚至扩展至肿瘤治疗等领域。

 

传统疫苗从产品设计到临床试验完成上市,通常需要数年至十数年。新冠 mRNA疫苗整个流程不到两年,传统疫苗技术的速度难以望其项背。这得益于其开发机制:疫苗研究人员只需识别出能够引起关键免疫反应的蛋白质,反向转化为简单的mRNA分子即可——实际生产则完全交给人体细胞,无需再绞尽脑汁考虑人体外的复杂工艺。

 

即使新冠病毒发生明显变异,原来的关键蛋白质出现差异,mRNA疫苗技术理论上仍然可以根据新的蛋白质信息,通过修改旧疫苗 mRNA 内容,实现针对变异病毒疫苗的快速更替。

 

进入生产阶段后,mRNA疫苗技术允许人类第一次像组装汽车零件那样工业化生产疫苗,摆脱传统疫苗必须依赖活生物体或细胞生产的繁复技术。mRNA疫苗几乎所有生产原料都已商业化供应,可以快速、低成本地规模化生产。尽管部分原料产量偏低、成本偏高,由于新冠肺炎疫情中需求大幅增长,供应能力也正逐步改善。

 

过去三十年围绕mRNA疫苗的技术发展,始终聚焦其有效性、安全性。经过化学修饰、改造的mRNA分子,进入人体后更稳定,生产蛋白质效率更高,却不影响其本来生理分解过程,代谢产物对人体无额外毒性。药物递送(delivery)技术的改进(如当前主流的脂质微球包裹mRNA分子),提高疫苗效果同时,降低了人体对mRNA分子本身的免疫反应,增强其安全性。

 

mRNA疫苗在开发、生产便利性、有效性、安全性上的优势,固然与其本身特性密不可分,同样离不开科研人员方方面面精益求精的执着追求。正是依靠这些优势,mRNA 疫苗不仅能够有效、安全,还成为最适合应对新发致病微生物导致传染病疫情的疫苗技术


3

mRNA疫苗国产化




2020年初新冠mRNA疫苗初露端倪,国内就有制药企业敏锐觉察到mRNA疫苗技术的前景,立即与领头羊企业开展合作。同时,一些药企也陆陆续续加入自主研究开发新冠mRNA疫苗的行列,仅2020年初就已有 10 余家企业投身其中,其中不乏行业巨头。

 

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2021年11月7日,在上海第四届中国国际进口博览会上展示的复星医药和BioNTech合作研发新冠 mRNA 疫苗。图|新华社


然而,生物医药行业的技术发展、产品开发向来困难重重。这10余家雄心勃勃的制药企业,只有三家企业疫苗进入临床试验阶段。

 

进展最快的,去年中已启动国内、国际两项Ⅲ期临床试验,成功即可申报上市。相关企业在云南玉溪建设的mRNA疫苗模块化厂房去年下半年也正式交付,标志国内企业已经基本掌握mRNA疫苗研究、开发、生产的全过程。另外两家制药企业的新冠mRNA疫苗,则仍处于临床试验早期阶段。

 

除此以外,mRNA疫苗生产原料的中上游企业抓住国内mRNA疫苗契机,迅速发展起来。虽然它们仍存在经验不足、产业链欠完善、短期供应跟不上等问题,但随着政策、资源倾斜,以及本土技术成熟,相信能很快解决。

 

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缩短差距的大好机会




有人说,我国防疫措施积极,国产疫苗有效,已经向全世界递交了一份成绩优秀的抗疫答卷,所以不再需要关注mRNA疫苗技术了。


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1月29日,上海,工作人员在演示新型冠状病毒mRNA疫苗研发实验过程。图|新华社

 

其实,我们不一定要用功利的眼光去看待mRNA疫苗技术

 

今天的 mRNA疫苗,历经数十年发展才真正为人类所用,背后是许许多多紧密关联的生物技术齐头并进、优胜劣汰的结果。这些生物技术不仅可以服务 mRNA疫苗产业,也可以为mRNA疫苗以外的生物技术行业提供支持和帮助。正如上文提及,mRNA疫苗技术本土化,已经激励了一大批中上游企业成长壮大。推动我们自己的mRNA疫苗,本身也在促进我们的生物产业发展。

 

此外,由于mRNA疫苗根据关键蛋白质可反推、设计、合成,无须耗费大量资源利用活体生物或细胞合成,本身又可以引发全面有效的人体免疫反应,有可能为一些目前尚无有效疫苗,或现有疫苗不理想的疾病——如艾滋病、流行性感冒、寨卡(Zika)病毒、埃博拉(Ebola)病毒——开发疫苗。

 

mRNA疫苗技术还为肿瘤患者提供了又一个肿瘤免疫治疗的形式国外已有医药企业、医疗机构,采集患者肿瘤标本,寻找其细胞表面的关键蛋白质,逆向转化为mRNA分子,量身定制成肿瘤疫苗,用于治疗。科研人员甚至通过 mRNA疫苗技术,尝试令接种者体内制造抗体治疗疾病,取代从体外注射的单克隆抗体药物。

 

由此可见,mRNA疫苗技术虽然应新冠肺炎疫情而生,但实际应用却不局限于新冠肺炎,拥有更广阔空间,潜力大大超出传统疫苗。有人预言:新冠肺炎之后,世界将迎来一个崭新的时代;而mRNA 疫苗首次获批上市,也开创了生物医药技术的崭新时代。

 

新技术仍需时间充分验证,但积极、审慎地进入新技术领域,不失为我们缩短与西方发达国家医药产业差距的大好机会。



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